文 | 破茧Bio
2018年，全球PD-1市场迎来历史性拐点。
这一年，的Keytruda（K药）以71.71亿美元的营收首次超越BMS的Opdivo（O药），逆袭成为全球最畅销的PD-1药物。在此之前的三年里，O药始终是PD-1赛道当之无愧的王者，彼时业界普遍认为，PD-1市场的江山已定，O药将坐稳老大的位置。
但现实却给出了截然相反的答案。2025年K药销售额已达316.8亿美元，而O药的营收规模却始终在100亿美元徘徊，两者之间已经出现了巨大的差距。
那么当年一手好牌的BMS，是如何被默沙东超越的呢？在“IO+ADC”竞争愈演愈烈的今天，投资者们有必要了解当年的“第一次IO战争”。
这是一家公司的故事，也是一个时代的寓言。
悬崖边上的豪赌
O药的诞生，要从2011年BMS的那场“危机”讲起。
彼时的BMS，正面临一场前所未有的“专利悬崖”。当时，抗凝血药物Plavix（波立维）是BMS的绝对营收支柱，2011年创造70.87亿美元的销售额，占公司总收入的三分之一。但Plavix专利在2012年5月到期，随即遭遇了巨大的营收滑坡，销售额下滑至25.47亿美元，2013年更是只剩下2.58亿美元。
图：Plavix历史销售一览
但这却仅是一个开始。BMS当时营收前6的产品，在此后三年中全部开始出现下滑，这直接导致BMS营收由2011年的212.44亿美元，骤降至2014年的158.79亿美元。一个产品的下滑尚且是正常现象，可头部产品全部失速，这意味着公司战略出现了巨大的失误。
华尔街的质疑声此起彼伏，公司急需寻找新的增长引擎来让投资者们“重拾信心”。正是在这种绝境下，BMS将目光投向了免疫肿瘤学。其实早在2007年起，BMS就启动了“BioPharma Transformation”战略试图从传统药企转型为专注创新药的生物制药公司。
2009年，BMS以24亿美元收购了美国生物技术公司Medarex，获得了两条关键产品线Yervoy（伊匹木单抗）和仍在临床阶段的O药。正是这一次的收购，让陷入黑暗的BMS管理层重新看到了“光”。
激进的红利
O药的诞生，离不开一个“幸运的发现”。
上世纪90年代，日本京都大学教授本庶佑的课题组发现了PD-1蛋白。随后，科学家们进一步阐明了PD-1与PD-L1相互作用的证据，共同阐述了PD-1/PD-L1对人体T细胞的调控作用。2002年，一篇发表在《Nature Medicine》上的论文发现，黑色素瘤与肺癌等肿瘤组织上表达有PD-L1，且能够促进肿瘤特异T细胞的凋亡，让它们无法对癌细胞展开攻击。
正是在这套基础科学理论的支撑下，Medarex公司开始推进PD-1抑制剂的研究。2006年，O药（当时代号MDX-1106）启动了首个临床研究，这是第一个多次给药临床试验，参加试验的患者是既往治疗失败的晚期黑色素瘤、肾细胞癌或的患者。
2010年，O药的首次人体试验（first-in-human study） 结果正式发表。O药不仅在黑色素瘤中显示出活性，在非小细胞肺癌患者中也观察到了肿瘤消退。这篇2010年发表的里程碑式论文 “永远改变了我们对‘免疫原性’和‘非免疫原性’肿瘤的认知” 。
更重要的是，研究首次揭示了肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平与治疗应答之间的相关性。数据显示，PD-L1阳性的患者客观缓解率为44%（16例中7例），而PD-L1阴性的患者客观缓解率仅为17%（18例中3例）。PD-L1这个生物标志物，正是由BMS所发现的钥匙。
然而，他们对于这把“钥匙”却并没有足够重视。虽然事后分析显示PD-L1阳性患者获益更显著，但BMS看到即使PD-L1阴性患者（<1%）同样有明确的生存获益（HR=0.59），这一结果让BMS坚信“不筛选”的策略在肺癌中是可行的，从而坚定了他们在更具野心的一线试验中继续沿用这一逻辑。
在后续推进的NSCLC二线适应症中，BMS并未对PD-L1水平进行筛选，而是选择快速推进临床。虽然最终O药成功拿下了NSCLC二线适应症，但却同时也为后续“失败”而埋下隐患。
“不惜一切代价”的紧迫感，催生了O药早期一系列激进而有效的战略。
首先是上市策略上的“抢跑”。 O药没有选择在美国首发，而是借助合作伙伴小野制药在日本率先申报，于2014年7月获批上市，成为全球首个上市的PD-1药物。尽管K药在同年9月拿下美国市场，但O药凭借“全球首个”的先发优势，在品牌认知和医生处方习惯上占得先机。
其次是适应症拓展上的“广撒网”。 O药采取了不严格筛选患者的临床试验策略，这极大地加快了试验速度，扩大了药物的潜在适用人群。从2014年底获批治疗黑色素瘤开始，O药在短短两年内接连拿下非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌、头颈癌和经典霍奇金淋巴瘤等多个适应症。凭借广泛的适应症覆盖，O药销售额增长迅猛，市场份额一度高达47.3%。
图：K药与O药早期适应症对比
第三是专利上的“进攻性”。 BMS依靠其构建的“专利丛林”，对默沙东发起专利诉讼并最终胜诉。凭借专利EP1537878和EP2161336，BMS迫使默沙东支付6.25亿美元首付款，及K药年销售额2.5%-6.5%的销售分成。这一策略不仅在财务上直接获益，更在战略上迟滞和威慑了竞争对手，为O药的早期扩张争取了宝贵时间。
这套激进组合拳的效果立竿见影。到2016年，O药的营收规模是K药的2.69倍。一切看起来都在按计划进行。BMS“不筛选患者、快速推进、广覆盖”的激进策略，似乎已经被市场认定是正确的选择。
但这一切直到2016年8月5日彻底变了。
红利的另一面
2016年8月5日，BMS盘前公布了O药一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床试验CheckMate-026的顶线数据。占所有肺癌85%的NSCLC，是全球每年超200万新发患者的恐怖市场，谁拿下NSCLC一线疗法，谁就拿到了PD-1赛道的“铁王座”。
O药与K药同时瞄准了这个目标，但两者的策略截然不同。
K药在KEYNOTE-024试验中，严格筛选了PD-L1高表达（≥50%）的患者。虽然患者入组更慢、更麻烦，但确保了药物在最合适的人群中显示出卓越疗效。最终，K药在无进展生存期和总生存期上均显著优于化疗。
而O药的CheckMate-026试验，入组阈值放得很低，只要PD-L1表达≥5%即可。BMS的逻辑是：避免PD-L1筛选的繁琐程序，覆盖更多患者，快速占领市场。该研究共入组541名患者，分别接受O药或标准化疗。
但可惜，O药的临床失败了，它未能证明比标准化疗更优。
消息公布当天，BMS股价直线暴跌，单日跌幅超16%。短短几日，持续跌幅接近20%。而竞争对手默沙东的股价则大涨约10%。讽刺的是，就在同一天，FDA批准了K药用于头颈部鳞癌的新适应症，这仿佛是命运对BMS的精准补刀。
更致命的是，两个月后当BMS在2016年10月的欧洲肿瘤年会上公布详细数据时，情况变得更糟：即使PD-L1表达>50%的患者，O药也没有显示出疗效优势。这一消息无疑让“失望透顶”的投资者陷入“绝望”，股价再度重挫超10%。
K药凭借KEYNOTE-024的成功，最终于2016年10月率先获得FDA批准用于NSCLC一线治疗，彻底将O药甩在了身后。
图：K药与O药历史销售一览
事后有分析师指出，CheckMate-026的失败可能还与试验设计中的入组失衡有关，包括治疗组之间在肝转移患者和性别比例等方面的显著不均衡。但最根本的原因，依然是那个被放得过低的PD-L1阈值，BMS试图用速度换取市场，结果用冒进输掉了战争。
一个决策，丢失了整个市场。
一步错，步步错
CheckMate-026的失败是分水岭。它不仅是O药竞争力下滑的标志，更是BMS的战略从“进攻”被迫转为“防守”的节点。
为了啃下NSCLC一线疗法，BMS试图用“O药+Yervoy”的组合疗法挽回败局。但组合疗法的路同样坎坷，2019年1月，BMS宣布撤回该组合疗法作为晚期NSCLC一线治疗方案的FDA上市申请。同年，该组合在小细胞肺癌的III期试验也宣告失败。
同样在2019年，BMS还做出了一个惊人之举，以740亿美元收购Celgene。然而，消息公布后，BMS股票反而下跌14%，可见市场并不看好这次并购。
这笔交易被普遍解读为O药失利后BMS为分散风险、充实管线而采取的防御性措施。然而，这次收购更像“补锅”而非“革新”，因为它并未解决O药在核心战场失利的问题。而收购得来的核心资产Revlimid（来那度胺）也即将面临专利悬崖，对于深深体会到“专利悬崖”困境的BMS来说，这无异于饮鸩止渴。
图：Revlimid历史销售一览
更糟糕的是，并购后的整合并不顺利。来自Celgene的CEO和多位研发主管等核心人才纷纷在收购后转投其他Biotech公司。BMS未能充分整合资源对来那度胺进行适应症扩展和专利布局。
福祸相依
回顾O药从领先到被反超的完整历程，一个清晰的悖论浮现出来：成也激进，败也激进。
如果没有激进布局，O药根本不会领先。
是激进让它绕道日本抢占了“全球首个”的先机；是激进让它跳过生物标志物筛选、快速获批多个适应症；是激进让它通过专利诉讼压制了竞争对手。O药早期的辉煌，正是这种“激进战略”在当时市场环境下的巨大成功。
但同样是激进，让O药输掉了最关键的一战。
在NSCLC一线治疗的决战中，BMS延续了它赖以成功的逻辑“不筛选、广覆盖、快推进”。只不过这一次，激进撞上了科学的墙。PD-L1这个生物标志物，恰恰是区分“谁有效、谁无效”的关键分界线。K药选择尊重科学、耐心筛选；O药选择追求速度、跳过筛选。
结果，K药用精准赢得了市场，O药用冒进输掉了王座。
有意思的是，PD-L1这个生物标志物的效用，最初正是在2010年O药的第一次临床试验中被发现的。BMS自己发现了这把钥匙，却最终把它交给了对手。
这让人想起那句话：最了解你的人，往往伤你最深。
PD-L1表达的发现本是O药团队的重大科研成果，但BMS在早期二线非鳞NSCLC临床试验中，并没有重视这项指标，但最终也取得了不错的结果，这让研发团队放松了警惕。这种对自身科学发现的漠视，或许是比试验失败本身更值得反思的教训。
O药的故事，是一个关于“度”的寓言。激进本身不是错误，在商业竞争中，有时候正是激进创造了奇迹。但激进需要边界，需要与科学理性共存。当激进变成鲁莽，当速度压倒一切，灾难往往就在前方等候。
如今的BMS，仍在为当年的决策付出代价。2024年，公司裁员2200人，削减35亿美元成本。而K药，已经成长为全球“药王”。
O药的陨落，给整个行业留下了一个深刻的教训：激进可以让你赢得战役，但只有敬畏科学，才能赢得战争。
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